Instabilité génomique, métabolisme, immunité et tumorigenèse hépatique
Responsable d'équipe :
Chantal Desdouets
Adjoint.e :
Jean-Pierre Couty
LiverStress est une équipe multidisciplinaire. Notre laboratoire est impliqué dans la recherche fondamentale dans les domaines du cycle cellulaire/de l’intégrité de l’ADN, du microenvironnement immunitaire et de la physiopathologie du foie. Nous nous intéressons particulièrement aux maladies métaboliques du foie et au carcinome hépatocellulaire.
L’équipe se consacre à la recherche fondamentale et translationnelle dans le domaine de la physiopathologie du foie. Le foie est un organe vital responsable d’une myriade de fonctions (par exemple, la synthèse des protéines, la production/sécrétion de bile, le métabolisme, la détoxification). Ces fonctions sont assurées par les hépatocytes, cellules parenchymateuses majoritaires dans le foie. Chez l’adulte, les hépatocytes sont des cellules quiescentes, hautement différenciées, qui ont la particularité d’être polyploïdes. Chez les eucaryotes, les cellules contiennent généralement un génome diploïde composé de paires de chromosomes homologues. La polyploïdie fait référence à des gains de jeux entiers de chromosomes. Tout au long de leur vie, les hépatocytes sont constamment exposés à différents facteurs de stress. Au-delà de ces blessures, les hépatocytes conservent la propriété unique de s’auto-renouveler et de réparer le foie ad integrum. Dans ce contexte, notre projet vise à décrypter l’impact de la polyploïdie, de la réponse aux dommages de l’ADN et de l’immunosurveillance sur l’intégrité de la division hépatocytaire dans des situations pathologiques.
Nous nous intéressons particulièrement à la suralimentation et/ou à l’obésité associée à un mode de vie sédentaire qui favorise les maladies hépatiques graisseuses non-alcooliques (NAFLD: Non-Alcoholic Fatty Liver Diseases). La NAFLD représente un spectre de maladies chroniques du foie allant de la simple stéatose hépatique (NAFL) aux lésions et inflammation des cellules hépatiques connues sous le nom de stéatohépatite non alcoolique (NASH). Il a déjà été démontré que les tendances à l’augmentation de la morbidité et de la mortalité dues aux hépatocarcinomes (HCC) correspondent à l’augmentation de la prévalence de la NAFLD.
Dans ce contexte, notre équipe s’attache à comprendre comment la polyploïdie, la réponse aux dommages de l’ADN et l’immunosurveillance influencent la division et la transformation des hépatocytes, conduisant à l’émergence et à la progression des HCC.
Thèmes scientifiques
Polyploïdie/réponse aux dommages de l'ADN et troubles métaboliques du foie
Notre objectif est de déterminer si la réponse aux dommages de l’ADN (DDR) et/ou la polyploïdie agissent comme des gardiens ou des moteurs de la progression de la NAFL/NASH.
Conséquences de la polyploïdie sur l’évolution de la tumeur
Notre objectif est de caractériser l'impact de la modification de la ploïdie des hépatocytes in vivo sur le développement des tumeurs.
Microenvironnement immunitaire et tumorigenèse hépatique
Notre objectif est d'élucider les bases moléculaires et cellulaires du dialogue entre les hépatocytes et les acteurs du microenvironnement hépatique (par exemple les cellules immunitaires et endothéliales) dans différents contextes (surcharge métabolique et oncogène).
Principales publications
Replication stress triggered by nucleotide pool imbalance drives DNA damage and cGAS-STING pathway activation in NAFLD. Donne R, Saroul-Ainama M, Cordier P, Hammoutene A, Kabore C, Stadler M, Nemazanyy I, Galy-Fauroux I, Herrag M, Riedl T, Chansel-Da Cruz M, Caruso S, Bonnafous S, Öllinger R, Rad R, Unger K, Tran A, Couty JP, Gual P, Paradis V, Celton-Morizur S, Heikenwalder M, Revy P, Desdouets C. Dev Cell, 2022. doi: 10.1016/j.devcel.2022.06.003. link
Structure, Dynamics, and Impact of Replication Stress-Induced Structural Variants in Hepatocellular Carcinoma. Bayard Q, Cordier P, Péneau C, Imbeaud S, Hirsch TZ, Renault V, Nault JC, Blanc JF, Calderaro J, Desdouets C, Zucman-Rossi J, Letouzé E. Cancer Res, 2022. doi: 10.1158/0008-5472. link
Expression of NKG2D ligands is downregulated by β-catenin signalling and associates with HCC aggressiveness. Cadoux M, Caruso S, Pham S, Gougelet A, Pophillat C, Riou R, Loesch R, Colnot S, Nguyen CT, Calderaro J, Celton-Morizur S, Guerra N, Zucman-Rossi J, Desdouets C, Couty JP. J Hepatol, 2021. doi: 10.1016/j.jhep.2021.01.017. link
Polyploidy in Liver Development, Homeostasis and Disease. Donne R, Saroul-Aïnama M, Cordier P, Celton-Morizur S, Desdouets C. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020. doi: 10.1038/s41575-020-0284-x. link
Polyploidy spectrum: a new marker in HCC classification. Bou-Nader M, Caruso S, Donne R, Celton-Morizur S, Calderaro J, Gentric G, Cadoux M, L’Hermitte A, Klein C, Guilbert T, Albuquerque M, Couchy G, Paradis V, Couty JP, Zucman-Rossi J, Desdouets C. Gut, 2020. doi: 10.1136/gutjnl-2018-318021. link
Hepatospecific ablation of p38α MAPK governs liver regeneration through modulation of inflammatory response to CCl4-induced acute injury. Fortier M, Cadoux M, Boussetta N, Pham S, Donné R, Couty JP, Desdouets C, Celton-Morizur S. Sci Rep, 2019. doi:10.1038/s41598-019-51175-z. link
Lect2 controls inflammatory monocytes to constrain the growth and progression of hepatocellular carcinoma. L’Hermitte A, Pham S, Cadoux M, Couchy G, Caruso S, Anson M, Crain-Denoyelle AM, Celton-Morizur S, Yamagoe S, Zucman-Rossi J, Desdouets C, Couty JP. Hepatology, 2019. doi: 10.1002/hep.30140. link
LKB1 as a Gatekeeper of Hepatocyte Proliferation and Genomic Integrity during Liver Regeneration. Maillet V, Boussetta N, Leclerc J, Fauveau V, Foretz M, Viollet B, Couty JP, Celton-Morizur S, Perret C, Desdouets C. Cell Rep, 2018. doi: 10.1016/j.celrep.2018.01.086. link
Oxidative stress promotes pathologic polyploidization in nonalcoholic fatty liver disease. Gentric G, Maillet V, Paradis V, Couton D, L’Hermitte A, Panasyuk G, Fromenty B, Celton-Morizur S, Desdouets C. J Clin Invest, 2015. doi: 10.1172/JCI73957. link
