Les maladies chroniques telles que l’obésité et le diabète sont considérées comme un fardeau social et économique. Le foie est un organe central affecté par ces conditions, ce qui entraîne un niveau élevé d’accumulation de graisse, défini comme le foie gras non alcoolique (). Il est alarmant de constater que la NAFL évolue de façon péjorative vers la stéatohépatite non alcoolique (NASH). La prévalence de la NAFL est actuellement estimée à 25 % dans la population générale. Par conséquent, l’amélioration des connaissances sur ce trouble métabolique est un enjeu majeur de santé publique. Nous avons récemment démontré que les foies de patients atteints de NASH présentaient un enrichissement spectaculaire d’hépatocytes hautement polyploïdes présentant des stigmates de dommages à l’ADN. Les hépatocytes gras se divisent par endoréplication en raison de l’activation du DDR”, ce processus étant considéré comme un programme de division alternatif (sans mitose) dans un contexte de stress génomique. Notre objectif est de déterminer si la DDR et/ou la polyploïdie agissent comme des gardiens ou des moteurs de la progression de la NAFL/NASH. Nos travaux permettrons de définir: (1) La caractérisation fonctionnelle de la signalisation des dommages à l’ADN au cours du développement de la NAFL/NASH. (2) Les caractéristiques métaboliques des hépatocytes polyploïdes présentant une instabilité génomique. (3) La Délimitation des acteurs immunitaires clés couplés aux lésions de l’ADN et aux hépatocytes polyploïdes. (4) Valeurs prédictives des marqueurs DDR et des profils de ploïdie au cours de la séquence NAFL/NASH. L’originalité de notre projet repose sur des modèles de souris dédiés récapitulant la maladie humaine, l’accès à des collections annotées d’échantillons de foie humain et les hautes technologies qui seront appliquées.
