De nombreuses pathologies sont responsables d’une altération de l’homéostasie des ions divalents, avec des conséquences potentiellement graves, notamment la lithiase rénale, la néphrocalcinose et les maladies rénales chroniques. Nous nous concentrons sur deux variétés de maladies orphelines : les maladies des jonctions serrées (JS) et la maladie de Dent, afin de mieux comprendre la physiopathologie et de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les JS constituent l’épine dorsale de la voie paracellulaire régulée du transport ionique épithélial, récemment impliquée dans des maladies humaines. Les propriétés de perméabilité et de sélectivité de cette voie dépendent de l’ensemble des claudines exprimées dans les JS, mais la base des propriétés fonctionnelles des JS et les conséquences des altérations de la composition en claudines d’une JS sont mal comprises. Notre objectif est d’utiliser les modèles animaux et cellulaires disponibles pour 1) identifier comment les claudines affectent la voie paracellulaire des cations divalents, 2) comprendre comment les mutations des claudines sont responsables du développement de la néphrocalcinose dans les reins et 3) développer des stratégies thérapeutiques pour traiter les maladies causées par des défauts dans les propriétés de la voie paracellulaire. La maladie de Dent est une affection rénale récessive liée au chromosome X caractérisée par une protéinurie de faible poids moléculaire, une hypercalciurie, une néphrocalcinose et une insuffisance rénale progressive. Des mutations inactivantes de l’échangeur 2Cl-/H+ ClC-5 apparaissent chez la plupart des patients et nous avons produit un modèle de souris présentant une mutation pathologique de CLC-5 afin de comprendre les mécanismes sous-jacents au développement de cette maladie qui restent mal compris.
