Fonctions oncogéniques de la signalisation de la β-caténine dans le foie (ONCOLIV)
Responsable d'équipe :
Sabine Colnot
Adjoint.e :
Angélique Gougelet
Le cancer primitif du foie est la quatrième cause de mortalité liée au cancer dans le monde. Nous décryptons la séquence d’événements qui conduisent à la carcinogenèse du foie, afin d’ouvrir de nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques. Nous nous concentrons sur la voie de la β-caténine, responsable d’un tiers des carcinomes hépatocellulaires (CHC) chez les patients. Nous basons principalement notre approche sur des modèles précliniques de souris transgéniques.
La signalisation Wnt/β-caténine est une voie de signalisation majeure du foie, que nous avons montré comme étant impliqué dans son développement embryonnaire (Decaens, Hepatology 2008), mais aussi un acteur clé de l’homéostasie du foie adulte contrôlant sa zonation métabolique (Benhamouche, Dev Cell 2006), et induisant le développement de cancers (Colnot, PNAS 2004). Pour étudier les cancers du foie dépendant de la β-caténine (CHC-βcat), nous avons créé des souris génétiquement modifiées telles que le modèle Apcko dans lequel les cancers du foie émergent suite à l’ activation aberrante de la β-caténine (Colnot, PNAS 2004). Récemment, nous avons créé des outils CRISPR/Cas9 pour générer de nouveaux modèles de cancer du foie. Ces modèles sont utilisés à la fois pour identifier comment le HCC-βcat émerge et progresse, et pour constituer des modèles précliniques dans lesquels les opportunités thérapeutiques issues de notre recherche fondamentale peuvent être facilement testées. Une meilleure connaissance du CHC est est un enjeu crucial puisque les CHC-βcat constituent une sous-classe qui serait résistante aux immunothérapies. Le diagnostic de ces CHC et l’identification de thérapies de précision ciblant spécifiquement les CHC-βcat sont plus que jamais essentiels.
Thèmes scientifiques
Premières étapes de la carcinogenèse hépatique
Décryptage de la manière dont l'environnement métabolique déclenche la transformation hépatocytaire induite par la β-caténine, identification des événements mutationnels et cellulaires précoces chez les souris transgéniques développant des cancers du foie, ciblage thérapeutique du βcat-HCC.
Oncométabolisme
Analyse fonctionnelle du rôle oncogénique des voies métaboliques régulées par la β-caténine dans les cellules hépatiques tumorales.
Épigénétique et résistance aux immunothérapies
Décryptage des mécanismes épigénétiques impliqués dans l’éducation des cellules du microenvironnement par les hépatocytes prénéoplasiques présentant activation oncogénique de la bêta-caténine
Principales publications
Deleting the beta-catenin degradation domain in mouse hepatocytes drives hepatocellular carcinoma or hepatoblastoma-like tumor growth. Loesch, R., Caruso, S., Paradis, V., Godard, C., Gougelet, A., Renault, G., Picard, S., Tanaka, I., Renoux-Martin, Y., Perret, C., Taketo, M.M., Zucman-Rossi, J., and Colnot, S. (2022). J Hepatol 77, 424-435, link.
Drug-drug interaction between metformin and sorafenib alters antitumor effect in hepatocellular carcinoma cells. Harati, R., Vandamme, M., Blanchet, B., Bardin, C., Praz, F., Hamoudi, R.A., and Desbois-Mouthon, C. (2021). Mol Pharmacol 100, 32-45, link.
ARID1A loss in adult hepatocytes activates beta-catenin-mediated erythropoietin transcription. Riou, R., Ladli, M., Gerbal-Chaloin, S., Bossard, P., Gougelet, A., Godard, C., Loesch, R., Lagoutte, I., Lager, F., Calderaro, J., Dos Santos, A., Wang, Z., Verdier, F., and Colnot, S. (2020). Elife 9, link.
Hepatocellular Carcinomas With Mutational Activation of Beta-Catenin Require Choline and Can Be Detected by Positron Emission Tomography. Gougelet, A., Sartor, C., Senni, N., Calderaro, J., Fartoux, L., Lequoy, M., Wendum, D., Talbot, J.N., Prignon, A., Chalaye, J., Imbeaud, S., Zucman-Rossi, J., Tordjmann, T., Godard, C., Bossard, P., Rosmorduc, O., Amaddeo, G., and Colnot, S. (2019). Gastroenterology 157, 807-822. link
Insulin receptor isoform A favors tumor progression in human hepatocellular carcinoma by increasing stem/progenitor cell features. Benabou, E., Salame, Z., Wendum, D., Lequoy, M., Tahraoui, S., Merabtene, F., Chretien, Y., Scatton, O., Rosmorduc, O., Fouassier, L., Fartoux, L., Praz, F., and Desbois-Mouthon, C. (2019). Cancer Lett 450, 155-168. link
beta-catenin-activated hepatocellular carcinomas are addicted to fatty acids. Senni, N., Savall, M., Cabrerizo Granados, D., Alves-Guerra, M.C., Sartor, C., Lagoutte, I., Gougelet, A., Terris, B., Gilgenkrantz, H., Perret, C., Colnot, S., and Bossard, P. (2019). Gut 68, 322-334. link
Antitumour activity of an inhibitor of miR-34a in liver cancer with beta-catenin-mutations. Gougelet, A., Sartor, C., Bachelot, L., Godard, C., Marchiol, C., Renault, G., Tores, F., Nitschke, P., Cavard, C., Terris, B., Perret, C., and Colnot, S. (2016). Gut 65, 1024-1034. link
T-cell factor 4 and beta-catenin chromatin occupancies pattern zonal liver metabolism in mice. Gougelet, A., Torre, C., Veber, P., Sartor, C., Bachelot, L., Denechaud, P.D., Godard, C., Moldes, M., Burnol, A.F., Dubuquoy, C., Terris, B., Guillonneau, F., Ye, T., Schwarz, M., Braeuning, A., Perret, C., and Colnot, S. (2014). Hepatology 59, 2344-2357. link
Mitogenic insulin receptor-A is overexpressed in human hepatocellular carcinoma due to EGFR-mediated dysregulation of RNA splicing factors. Chettouh, H., Fartoux, L., Aoudjehane, L., Wendum, D., Claperon, A., Chretien, Y., Rey, C., Scatton, O., Soubrane, O., Conti, F., Praz, F., Housset, C., Rosmorduc, O., and Desbois-Mouthon, C. (2013). Cancer Res 73, 3974-3986. link
Apc tumor suppressor gene is the “zonation-keeper” of mouse liver. Benhamouche, S., Decaens, T., Godard, C., Chambrey, R., Rickman, D.S., Moinard, C., Vasseur-Cognet, M., Kuo, C.J., Kahn, A., Perret, C., and Colnot, S. (2006).Dev Cell 10, 759-770. link
Liver-targeted disruption of Apc in mice activates beta-catenin signaling and leads to hepatocellular carcinomas Colnot, S., Decaens, T., Niwa-Kawakita, M., Godard, C., Hamard, G., Kahn, A., Giovannini, M., and Perret, C. (2004). Proc Natl Acad Sci U S A 101, 17216-17221. link
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