Structures bactériennes impliquées dans la modulation de la résistance aux antibiotiques

Responsable d'équipe :

Michel Arthur

Adjoint.e :

Jean-Emmanuel Hugonnet

Les infections bactériennes restent une cause majeure de mortalité, principalement du fait de notre incapacité à éradiquer efficacement les pathogènes et de l’émergence de nouveaux agents infectieux. Avec les progrès de la médecine et de la chirurgie, le risque d’infection a augmenté ces dernières années, en particulier dans les situations d’immunodéficience acquise. La résistance bactérienne aux antibiotiques est particulièrement préoccupante, car elle concerne désormais toutes les classes d’antibiotiques et est présente chez pratiquement toutes les bactéries pathogènes.

La résistance entraîne des coûts supplémentaires liés à l’utilisation de médicaments plus coûteux et à l’allongement de la durée des séjours à l’hôpital. Au fur et à mesure que les pathogènes évoluent et acquièrent une résistance à tous les antibiotiques disponibles, une impasse thérapeutique sera inévitable si de nouvelles molécules ne sont pas développées.

Afin de lutter contre la résistance aux antibiotiques, les structures des antibiotiques de première génération ont été successivement modifiées, soit pour restaurer leur affinité avec leurs cibles, soit pour les rendre réfractaires aux enzymes bactériennes inactivantes. L’utilisation de plusieurs générations d’antibiotiques agissant sur la même cible a conduit à l’évolution complexe des mécanismes de résistance.

Notre équipe allie des expertises en biochimie, génétique et chimie médicinale pour (i) anticiper l’émergence de nouveaux mécanismes de résistance, (ii) identifier de nouvelles cibles médicamenteuses essentielles, et (iii) concevoir des inhibiteurs qui interagissent spécifiquement avec les facteurs de résistance. Nous nous intéressons particulièrement aux enzymes impliquées dans la biosynthèse du principal composant de la paroi cellulaire bactérienne, le peptidoglycane (PG), et aux antibiotiques ciblant cette synthèse. Nos modèles actuels incluent les mycobactéries, les entérocoques, les staphylocoques et les entérobactéries. Quatre sujets sont actuellement à l’étude : (i) la participation des aminoacyl-ARNt à la synthèse du PG ; (ii) le développement de nouvelles molécules ciblant les L,D-transpeptidases et les β-lactamases du peptidoglycane ; (iii) l’optimisation des traitements antibiotiques pour les infections dues à Mycobacterium abscessus, (iv) la régulation des voies de réticulation du peptidoglycane chez les entérocoques et Escherichia coli.

Principales publications

(p)ppGpp modifies RNAP function to confer β-lactam resistance in a peptidoglycan-independent manner. Voedts H, Anoyatis-Pelé C, Langella O, Rusconi F, Hugonnet JE, Arthur M.Nat Microbiol. 2024 Mar;9(3):647-656. doi: 10.1038/s41564-024-01609-w.

Genome-wide identification of genes required for alternative peptidoglycan cross-linking in Escherichia coli revealed unexpected impacts of β-lactams, Voedts H, Kennedy SP, Sezonov G, Arthur M, Hugonnet JE. Nat Commun. 2022 Dec 27;13(1):7962.doi: 10.1038/s41467-022-35528-3.link

Modulation of the Specificity of Carbapenems and Diazabicyclooctanes for Selective Activity against Mycobacterium tuberculosis. Barnier JP, Saidjalolov S, Bouchet F, Mayer L, Edoo Z, Sayah I, Iannazzo L, Ethève-Quelquejeu M, Mainardi JL, Braud E, Arthur M.Antimicrob Agents Chemother. 2022 Sep 20;66(9):e0235721. doi: 10.1128/aac.02357-21. Epub 2022 Aug 9. link

Heavy isotope labeling and mass spectrometry reveal unexpected remodeling of bacterial cell wall expansion in response to drugs. Atze H, Liang Y, Hugonnet JE, Gutierrez A, Rusconi F, Arthur M.Elife. 2022 Jun 9;11:e72863. doi: 10.7554/eLife.72863.link

Role of endopeptidases in peptidoglycan synthesis mediated by alternative cross-linking enzymes in Escherichia coli. Voedts H, Dorchêne D, Lodge A, Vollmer W, Arthur M, Hugonnet JE. EMBO J. 2021 Oct 1;40(19):e108126. doi: 10.15252/embj.2021108126. Epub 2021 Aug 12. PMID: 34382698 link

Partition of tRNAGly isoacceptors between protein and cell-wall peptidoglycan synthesis in Staphylococcus aureus. Rietmeyer L, Fix-Boulier N, Le Fournis C, Iannazzo L, Kitoun C, Patin D, Mengin-Lecreulx D, Ethève-Quelquejeu M, Arthur M, Fonvielle M. Nucleic Acids Res. 2021 Jan 25;49(2):684-699. doi: 10.1093/nar/gkaa1242. PMID: 33367813 link

Click and Release Chemistry for Activity-Based Purification of β-Lactam Targets. Saidjalolov S, Braud E, Edoo Z, Iannazzo L, Rusconi F, Riomet M, Sallustrau A, Taran F, Arthur M, Fonvielle M, Etheve-Quelquejeu M.Chemistry. 2021 May 17;27(28):7687-7695. doi: 10.1002/chem.202100653.link

Impact of relebactam-mediated inhibition of Mycobacterium abscessus BlaMab β-lactamase on the in vitro and intracellular efficacy of imipenem. Le Run E, et al. Among authors: Arthur M, Mainardi JL. J Antimicrob Chemother. 2020. PMID: 31637424 link

Structural insight into YcbB-mediated beta-lactam resistance in Escherichia coli. Caveney NA, Caballero G, Voedts H, Niciforovic A, Worrall LJ, Vuckovic M, Fonvielle M, Hugonnet JE, Arthur M, Strynadka NCJ. Nat Commun. 2019 Apr 23;10(1):1849. doi: 10.1038/s41467-019-09507-0. PMID: 31015395 link

Synthesis of Lipid-Carbohydrate-Peptidyl-RNA Conjugates to Explore the Limits Imposed by the Substrate Specificity of Cell Wall Enzymes on the Acquisition of Drug Resistance. Fonvielle M, Bouhss A, Hoareau C, Patin D, Mengin-Lecreulx D, Iannazzo L, Sakkas N, El Sagheer A, Brown T, Ethève-Quelquejeu M, Arthur M. Chemistry. 2018 Oct 9;24(56):14911-14915. doi: 10.1002/chem.201802360. PMID: 30020544 link

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